口袋妖怪珍珠属于第四世代的口袋妖怪系列作品，游戏里呈现了全新的冒险故事。玩家会踏入神奥地区，这里有许多未曾见过的口袋妖怪等待收集。初始阶段，玩家能从全新的御三家——小火猴、波加曼和树苗龟中选择伙伴。此外，神奥地区还存在传说中的口袋妖怪帝牙卢卡与帕路奇犽，它们分别掌控着时间与空间的力量。玩家的核心目标是收集神奥地区的所有口袋妖怪，成为该地区的冠军，并成功阻止银河团的邪恶阴谋。
口袋妖怪珍珠的故事设定在一片全新的大陆，但其中收录的口袋妖怪均来自过往作品。杉森建提到，开发者们现阶段正考虑在这两款游戏里引入口袋妖怪的全新形态，同时也在构思现有口袋妖怪的新进化形态。尽管这两款游戏不会添加新的口袋妖怪，不过可以通过合成两种口袋妖怪得到新的口袋妖怪。电影里出现的口袋妖怪也会在游戏中登场，而且据说能给玩家带来不少惊喜。
故事围绕一位新人宝可梦训练家展开，讲述他收集、训练宝可梦并朝着成为宝可梦联盟冠军的目标前进。游戏中的初始宝可梦包括炎系的小火焰猴、水系的波加曼与草系的草苗龟。和宝可梦系列多数作品一样，这里设有八位专精特定属性的道馆训练家，他们负责向表现出色的新人训练家授予道馆徽章——这是推动剧情发展的关键要素。与此同时，主角还需对抗银河团，这个试图将所在地区改造为乌托邦的敌对组织。
